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育龄期妇女慢性乙型肝炎诊治管理及母婴阻断策

原标题:收藏 | 感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识要点

乙型肝炎病毒感染呈世界性流行,我国是乙型肝炎的中流行区,据报道,我国育龄期女性中乙型肝炎表面抗原流行率为6.61%。母婴传播是我国慢性HBV感染者主要的感染途径,HBV高载量是母婴传播的高危因素。国内外多数乙型肝炎防治指南均推荐,HBV高载量孕妇可于妊娠中晚期抗病毒治疗进一步降低母婴传播风险,并建议于产后停药]。

韩国荣

style="font-size: 16px;">乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播是导致慢性HBV感染的主要原因,对感染HBV的育龄女性妊娠前、妊娠期及产后进行规范管理,以实现HBV母婴“零”传播的目标。中华医学会肝病学分会组织相关专家制定了《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》,为感染HBV育龄女性的临床标准化管理提供指导建议。

中国2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》和最新发表的《乙型肝炎母婴阻断管理流程》均建议预防性抗病毒治疗的孕妇在分娩后即可停药,但目前在临床上对于产后立即停药仍有顾虑,主要是担心产后立即停药可能存在诱发产妇肝炎活动的风险。因为分娩本身会加重孕妇肝脏负担,同时产后母体激素水平和免疫系统的剧烈变化,以及停药后病毒反弹等因素均可使产妇机体负担更重。据报道,孕期未抗病治疗的慢性HBV感染孕妇产后有10.0%~39.5%出现肝功能异常,且一般多出现在产后早期。

南京中医药大学附属南京医院

主要推荐意见

孕妇妊娠期药物使用的安全性一直是医患双方共同关注的问题。然而,目前基于阻断母婴传播的抗病毒治疗于分娩后停药的安全性尚存疑问,分娩后立即停药可能导致的肝炎风险的研究数据也比较有限。此外,提前识别高危人群是产后肝炎防治的关键,但目前慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动的影响因素仍不清楚。因此,本研究采用回顾性队列研究探讨妊娠期抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇分娩后立即停药对产后肝功能的影响,并分析产后肝功能异常的影响因素。

我国是HBV感染高发国之一,目前育龄期妇女慢性HBV感染率为7.18%,这样高的慢性HBV感染带来的严峻问题之一就是增加了母婴垂直传播的机会。我国慢性HBV 感染者9300万,慢性乙型肝炎患者2000万,母婴传播是HBV最重要传播途径,达50%以上,即使采取了联合免疫,仍有5%~10%的HBeAg阳性孕妇所生的婴儿感染HBV。感染HBV时的年龄是影响慢性化最主要的因素。婴儿时感染HBV常常导致慢性化,因此阻断围产期HBV传播是一个主要目标。在围产期感染HBV者中有90%将发展成慢性感染;婴幼儿时期感染,25%~30%发展成慢性感染;而5岁以后及成人期感染仅有5%~10%发展为慢性感染。这组育龄期妇女人群构成围生期母婴传播的病毒库,和相当高的慢性HBV感染率有关,这些慢性感染者将成为成人CHB、肝硬化及肝癌的源头,是为成人疾病的胎婴儿起源。同时这组人群如在孕产期发生肝炎活动,使母婴并发症明显增加,严重影响母婴健康。

推荐意见1:育龄及准备妊娠女性均应该筛查HBsAg,阳性者需要检测HBV DNA(A1)。

资料与方法

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推荐意见2:感染HBV的女性妊娠前应做肝功能、影像学或肝脏病理学检查,根据疾病严重程度评价妊娠的风险(A1)。

1.研究设计与研究对象

1 育龄期妇女慢性HBV感染对母婴的影响

推荐意见3:血清ALT>5×ULN 慢性乙肝(CHB)或乙肝肝硬化患者应立即开始抗病毒治疗,病情稳定后再妊娠(B1)。

本研究为回顾性队列研究,选取2014年6月至2018年6月在南方医科大学南方医院和广州市第八人民医院就诊的慢性HBV感染孕妇为研究对象。诊断标准参照2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》。孕妇在产科门诊建卡时入组,随访至产后6个月。本研究方案经由南方医科大学南方医院伦理委员会的批准(批号:NFEC-2015-032)。

慢性HBV感染的育龄期妇女准备妊娠需在孕前、孕期及产后实行全面监控管理,孕期和产后因多种因素可诱发肝炎活动,妊娠期伴随孕产妇免疫系统的变化,可使HBV复制增加,产后免疫系统激活,可致肝功能水平波动及CHB患者病情加重,出生婴儿若主被动免疫均失败则成为慢性HBV感染者,甚至发生乙型肝炎相关疾病。

推荐意见4:慢性乙肝(CHB)女性如选择聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα),治疗期间应避孕,治疗结束6月后再妊娠。如治疗期间意外怀孕,建议终止妊娠。如选择替诺福韦酯(TDF)治疗,治疗期间可正常怀孕;如选择恩替卡韦(ETV)治疗,意外怀孕后应换用TDF,可以继续妊娠(A1)。

纳入标准:年龄18~40岁;HBsAg阳性时间>6个月;HBV-DNA>2×106IU/ml;孕期丙氨酸氨基转移酶<2倍正常值上限有孕期和产后随访数据;产后6个月内随访1次及以上。

孕产妇发生CHB使母婴并发症增加,严重危害母婴健康:一方面,母亲合并肝功能异常使产后出血、产褥期感染、低体重儿、胎儿宫内窘迫、早产、死胎、新生儿窒息率明显增高;有研究结果显示,慢性HBV感染与妊娠期糖尿病、先兆早产、产前出血、新生儿Apgar评分低相关。另一方面,妊娠期间机体代谢加强,肝脏负担重,在此期间发生CHB易发展为肝衰竭,且并发多器官功能衰竭,危及母婴生命。因此对慢性HBV感染育龄期妇女的管理及阻断母婴传播是防治CHB和相关疾病的源头。预防及治疗的目标是:母亲妊娠期疾病稳定无肝炎活动,阻断母婴传播新生儿不感染HBV。

推荐意见5:孕妇ALT 2~<5×ULN,可密切观察,如ALT>5×ULN,应进行抗病毒治疗(B1)。

排除标准:合并丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒和梅毒螺旋体感染;合并药物性肝损伤、自身免疫性肝病和肝硬化;合并妊娠高血压、妊娠糖尿病以及其他严重疾病;使用免疫抑制剂、细胞毒性及皮质激素类药物。

保证母婴安全,减少及消除HBV感染母亲与子代之间传播,一直是备受关注和不可回避的问题,也是困扰HBV感染家庭的问题,更是全社会消除慢性肝炎的总体干预目标。母婴安全最基本的目标是保证母体妊娠期间肝功能维持正常,不发生并发症。处在免疫清除期及肝炎活动状态的患者,通过抗病毒治疗,可使肝功能趋于稳定。母体状态良好带来稳定的宫内环境,才有利于胚胎发育、成长。预防母亲肝炎恶化,避免一系列相关并发症的发生,保证母体安全,争取良好的妊娠结局,同时亦可降低母体HBV病毒载量以阻断母婴传播。

推荐意见6:对有肝功能失代偿风险的孕妇应立即抗病毒治疗(A1)。

2.资料收集与资料分析

2 慢性HBV感染二胎生育风险

推荐意见7:孕妇治疗药物可选择TDF或替比夫定(LdT),每1~2月监测肝功能及病毒学指标。分娩后应继续抗病毒治疗,停药原则同一般CHB(A1)。

本研究以孕周为基线。通过医院信息系统以及移动医疗工具(SHIELDAPP)收集以下资料:研究对象人口学信息、乙型肝炎病史和孕产史等基本信息;基线及分娩时HBV血清学标志物、HBVDNA水平和肝功能检测结果;产后6个月内的肝功能检测结果。对于产后肝功能出现异常者继续收集患者疾病转归信息。

随着我国二孩政策的全面放开,对于慢性HBV感染者的二胎妊娠,更多的挑战摆在我们面前,包括这组特殊人群的围产保健、产前筛查及诊断问题,面临着高危管理、高龄孕妇、合并其他内科疾病的比例增多、经产妇产程管理、瘢痕子宫、出生缺陷。随着年龄的增高,在准备怀孕以及妊娠期间,所产生的问题更为突显,因此,对这组育龄期妇女准备怀孕前要充分评估自身身体状况,不要盲目怀孕,并对前次妊娠有并发症的不可忽视,做到早期预防和妊娠前、妊娠期、妊娠后对母婴的全程监测管理。

推荐意见8:根据肝功能及妊娠状况及其他合并症确定分娩方式(A2)。

根据孕周开始抗病毒治疗情况将孕妇分为三组,分别为替诺福韦酯组、替比夫定组和未抗病毒治疗对照组。比较三组孕妇产后6个月内的肝功能异常情况并探讨产后肝功能异常的影响因素。产后肝功能异常定义为产后6个月内ALT检测1次或以上≥2×ULN。根据ALT升高水平分为轻度异常(2×ULN≤ALT<5×ULN)、中度异常(5×ULN≤ALT<10×ULN)和重度异常(ALT≥10×ULN)。

3 育龄期妇女HBV感染管理流程

推荐意见9:HBV携带者孕妇应每3个月监测HBV DNA及ALT,ALT在2~<5×ULN时可继续观察至妊娠24周,如果观察期间ALT升高>5×ULN,立即给予抗病毒治疗。如果ALT<2×ULN,可继续观察。如果ALT仍在2~<5×ULN范围,妊娠24周也应进行抗病毒治疗(A1)。

3.检测方法

HBV的围产期传播是慢性HBV感染的主要原因,因此阻断这一传播方式对减轻人群HBV感染及相关疾病的负担十分重要。对慢性HBV感染育龄期妇女这部分特殊人群,精确的检测、干预及随访措施尤其值得关注和探讨。HBV围产期筛查已成为标准围产期保健,筛选出乙型肝炎阳性孕妇需对其新生儿进行规范的主-被动免疫即乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白接种,筛出孕期需用药物干预和肝炎活动的高危孕妇,并对准备生育的CHB患者进行生殖和健康指导。因此,所有育龄期妇女必须在孕前或早孕期间第1次产前检查时进行HBV的筛查;所有筛查出HBsAg阳性者由有乙型肝炎孕妇管理经验的医院进行病情评估,以利于母亲孕期、分娩期、产后及新生儿的全程监测管理和根据个体情况得到适当的治疗。具体包括10个环节:筛查、评估、妊娠期管理和治疗、分娩管理、停药时机、婴儿免疫、母乳喂养、母亲产后随访、婴儿随访、婴儿免疫接种效果评价,具体见图1。

推荐意见10:HBV DNA>2×106IU/ml、ALT正常孕妇在妊娠24~28周开始抗病毒预防母婴传播(A1)。

HBVDNA定量检测采用荧光定量PCR法,试剂购自中国湖南圣湘生物科技有限公司,检测下限为1×102IU/ml。HBV血清标志物采用酶联免疫吸附法检测,试剂购自罗氏诊断产品有限公司。肝功能检测使用美国Beckman自动生化仪检测,ALT正常值上限为40U/L。

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推荐意见11:抗病毒药物预防HBV母婴传播首选TDF,也可以选用LdT,曾经接受过抗病毒治疗的孕妇选择TDF,产后即可停药(A1)。

4.统计学方法

4 生育前的咨询、评估、制订生育计划

推荐意见12:妊娠期未使用抗病毒药物的产妇,产后4~6周应复查肝功能及HBVDNA,如肝功能正常,每3个月复查1次,至产后6月(B2)。

对于计量资料,符合正态分布的以均值±标准差表示,不符合正态分布的以中位数加四分位数表示。计数资料以例数和百分比表示[例]。计量资料符合正态分布时,组间比较采用t检验或F分析,不符合时采用Mann-WhitneyU或Kruskal-WallisH检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。产后肝功能异常的多因素分析采用logistic回归模型。采用SPSS23.0进行统计分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

对HBV感染生育前的咨询应从整体了解患者的疾病状况,包括目前肝功能、HBV DNA滴度、HBV血清学标志物定量、HBsAg阳性时间、既往有无肝炎活动、既往治疗情况、家族史、有无合并其他感染,配偶和第1个小孩是否感染。评估其能否妊娠及对妊娠的承受能力和母婴传播风险。制订孕期方案,原则是保护肝脏、维持妊娠、防止婴儿感染。并做好孕期的定期监测、孕妇产后随诊、婴儿的动态管理和随访、心理的关怀。同时针对不同类型患者进行个体化的精准治疗。

推荐意见13:妊娠期服用抗病毒药物的CHB产妇,产后应继续抗病毒治疗,并根据病毒学应答情况,决定是继续原治疗方案,还是换用其他核苷(酸) 类似物(NA)或PEG-IFNα继续治疗(B2)。

结果

4.1 高病毒载量免疫耐受的患者

推荐意见14:HBV携带者孕妇妊娠期口服NA并于产后停药者,产后4~6周复查肝功能及HBV DNA,如肝功能正常,每3个月复查1次,至产后6月。如果乙肝活动,应该抗病毒治疗(A2)。

1.三组孕妇基线特征

随着孕妇的HBV DNA水平越高,围产期传播发生率增加,HBV DNA>106 IU/ml孕妇分娩的新生儿经联合免疫后仍有10%~15%的新生儿感染HBV,对这组高病毒载量肝功能正常的孕妇,抗病毒治疗是为了阻断母婴传播,从而降低婴儿慢性感染率,同时可防止孕期肝功能波动,尤其是乙型肝炎家族史阳性或曾有小孩感染者。HBV DNA>106 IU/ml,或既往有HBV阳性婴儿生产史且HBV DNA>105 IU/ml 者,在妊娠26~28周给予口服核苷类抗病毒药物治疗,持续服药至产后1个月后,进行病情评估决定是否继续治疗或停药;停药后1、3、6个月监测肝功能、HBV DNA,观察随访至产后1年,否则可不予抗病毒治疗。笔者团队开展的一项前瞻开放对照研究,135例HBV DNA>106 IU/ml的孕妇,妊娠20~32周口服LDT,同时94例孕妇作为对照。新生儿出生即刻给予主被动联合免疫及后续乙型肝炎疫苗接种,7个月检测婴儿HBV血清学标志物定量及HBV DNA,LDT治疗组婴儿感染率为0,对照组感染率8%。我国Zhang等报道对HBV DNA>106 IU/ml的303例孕妇妊娠晚期用抗病毒治疗[LDT 252例、拉米夫定 51例],对照组345例,1岁时婴儿感染率为1.9% vs 3.7% vs 7.6%,差异明显,并有较好的母婴安全性。

推荐意见15:产后乙肝活动的患者抗病毒治疗方案根据病毒学和血清学特点选择NA或PEG-IFNα(A2)。

研究共纳入孕妇188例,包括TDF组72例,LdT组80例和对照组36例。TDF组和LdT组孕妇妊娠周开始每日分别口服TDF和LdT至分娩后立即停药,分别治疗(59.6±23.4)d和(58.9±24.0)d,两组治疗时长比较差异无统计学意义。年龄,乙型肝炎e抗原,基线HBVDNA水平、ALT水平、天冬氨酸氨基转移酶水平,孕次和产次在三组间差异均无统计学意义,见表1。

所有HBsAg阳性孕妇均应在产后1、3、6个月监测其ALT、HBV DNA,如果出现肝炎活动,根据乙型肝炎防治指南进行适当治疗,并观察产妇是否出现HBeAg血清学清除和转换及抗-HBe转阳。所有新生儿出生后均应规范行主-被动联合免疫,于全程免疫接种结束后1个月,7~12月龄抽血查婴儿HBV血清学标志物和HBV DNA。

推荐意见16:继续口服NA药物的产妇一般不建议哺乳。已经停药的产妇,其新生儿联合免疫后可以哺乳(A2)。

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4.2 孕期发生CHB活动

2.三组孕妇分娩时HBVDNA、ALT水平比较

对于孕期发生CHB活动的孕妇如果基线HBV DNA水平较高>105~106 IU/ml,ALT>2×ULN以上或有明显肝纤维化,胎儿系统结构超声筛查正常后,建议于妊娠中晚期开展抗病毒治疗,原则上不建议妊娠早期抗病毒治疗,同时妊娠期间及产后进行监测和疗效评估,产后1个月按治疗路线图确定继续治疗方案。若基线HBV DNA水平<105 IU/ml,肝功能轻度异常无肝纤维化,则严格行孕期监测。抗病毒治疗可使肝炎活动孕妇ALT复常和病毒载量下降,防止疾病进展加重,减少母婴并发症,同时有效降低婴儿感染发生。Pan等对53例孕期CHB活动患者行LDT治疗,对照组35例,分娩前肝功能复常率为92% vs 71%,7个月时婴儿感染率为0 vs 8.6%。

以上内容摘自:中华医学会肝病学分会.感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识.中国病毒病杂志.2018.8(3):164-169.

TDF组和LdT组孕妇分娩时HBVDNA水平均显著低于对照组(TDF与对照组:t=-11.408,P<0.001;LdT与对照组:t=-11.026,P<0.001),但两用药组间差异无统计学意义,提示TDF和LdT降低孕妇血清HBVDNA水平的效果相同。三组孕妇分娩时ALT水平差异无统计学意义,见表2。

4.3 CHB患者的妊娠计划

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活动性CHB患者应做到计划妊娠,妊娠前进行基线评估:HBsAg、HBeAg、HBV DNA定量、肝病严重程度、是否有肝硬化、有无合并其他病毒感染等情况。评估其对妊娠的承受能力及母婴传播的风险。同时进行生殖功能的检查及评估。妊娠合并CHB的治疗目标是:母体肝功能正常、病情稳定,新生儿不感染HBV。妊娠前已有肝硬化患者,对失代偿性肝硬化应在专科医院充分评估,一般不适宜妊娠。代偿性肝硬化建议妊娠前先进行抗病毒治疗,应选择妊娠安全级别高的核苷类药物,病情稳定后再妊娠,妊娠期间继续服用抗病毒药物治疗,且妊娠期间全程进行监测。产后继续治疗,按内科肝病指南进行管理。孕前检查肝功能异常ALT>2×ULN以上且HBV DNA水平较高者,或有明显肝纤维化要行抗病毒治疗,妊娠期间需要全程定期监测肝功能、HBV DNA。孕前检查肝功能轻度异常, HBV DNA较低(对于HBeAg 阳性者HBV DNA<106 IU/ml;HBeAg 阴性者HBV DNA<105 IU/ml),且没有明显纤维化者,可在严格监测下先妊娠,妊娠期间监测,肝功能明显升高或持续异常,则应给予核苷类药物抗病毒治疗。

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3.三组孕妇产后ALT峰值水平和肝功能异常情况比较

4.4 抗病毒治疗的CHB患者的妊娠

188例孕妇产后6个月内有30例发生肝功能异常。三组孕妇产后肝功能异常的发生率和ALT峰值水平比较结果显示,TDF组、LdT组和对照组产后肝功能异常发生率分别为19.4%、12.5%和16.7%,ALT峰值水平中位数分别为34.5(12.0~946.0)U/L、37.5(12.0~733.8)U/L和39.0(7.0~513.0)U/L,两指标在三组间差异均无统计学意义,见表3。

抗HBV治疗过程中要求怀孕的妇女,需针对具体情况个体化处理。对抗HBV治疗过程中意外怀孕的妇女,有3种情况:一种是应用妊娠安全级别较高的B类药物抗病毒治疗过程中妊娠,可告知相关风险,继续妊娠;另一种是其他核苷类抗病毒药物治疗过程中妊娠可以选择立即换为妊娠B级药物继续妊娠,没有妊娠意愿者则终止妊娠,在抗病毒治疗过程中进行疗效及耐药性监测,尤其是有长期抗病毒治疗史的患者;再一种是干扰素治疗过程中妊娠,建议终止妊娠,干扰素停药半年后再考虑妊娠。准备计划妊娠,根据治疗效果和时间评估是否达到停药指征,如达到可停药后妊娠,全程监测HBV DNA和ALT水平,监测中再根据具体情况决定是否抗病毒治疗,适合肝炎程度轻并达到停药指征及出现严重反弹或疾病进展危险性较小的患者。

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4.5 如何选择抗病毒药物

对三组孕妇产后肝功能异常程度分布情况的进一步分析显示,TDF组、LdT组与对照组分别各有8例、6例和4例轻度肝功能异常;各有5例、3例和1例中度肝功能异常;各有1例(分别占比7.1%、10.0%和16.7%)肝功能重度异常,三组孕妇产后肝功能异常程度构成比差异无统计学意义。以上结果提示,三组孕妇产后肝功能异常程度的分布相似,且绝大多数肝功能异常为轻中度异常,见表3。

高病毒载量和肝炎活动孕妇的抗病毒治疗已被中国、美国、欧洲、亚太各大肝炎防治指南推荐。妊娠期安全性较高并有临床循证医学证据的2个抗HBV药物为TDF和LDT, 两者抗病毒的效率相近,TDF耐药发生低,LDT对降低血清HBeAg及HBeAg血清学转换具有优势,并有肾脏保护作用,在我国LDT应用已有10多年,有较多循证医学证据显示其临床疗效和长期安全性。TDF在中国上市较晚,一项在中国多中心、前瞻性、随机对照的TDF阻断乙型肝炎孕妇母婴传播研究获得了零感染的效果,其安全性数据主要来自应用于HIV孕妇的治疗。耐药发生率LDT>TDF。对于HBeAg阳性、HBV DNA载量高的CHB孕妇,如果既往未进行核苷类药物治疗,可以选择LDT或TDF,如果有核苷类药物治疗史,需对个体进行疗效评估,检测有无病毒变异和发生核苷类药物耐药风险,依据具体情况选择合适药物。妊娠期若对LDT、LAM耐药,TDF常被认为是最佳选择。

TDF组的1例产后肝功能重度异常患者的ALT最高达946.0U/L,总胆红素67.1μmol/L,予以替诺福韦酯抗病毒治疗和护肝药物治疗1个月后恢复正常;LdT组和对照组的1例产后肝功能重度异常患者ALT最高分别达733.8U/L和513.0U/L,总胆红素均保持正常,前者经TDF抗病毒治疗和护肝药物治疗1个月后ALT恢复正常,后者未接受治疗于产后8个月时复查ALT恢复正常。另外,9例产后肝功能中度异常患者中,5例(TDF组/LdT组/对照组:2例/2例/1例)经抗病毒和/或护肝治疗后肝功能恢复正常,2例(TDF组和LdT组各1例)自行好转,2例失访。18例产后肝功能轻度异常患者中,6例(TDF组/LdT组/对照组:3例/1例/2例)经抗病毒和/或护肝治疗后肝功能恢复正常,4例(TDF组/LdT组:2例/2例)自行好转,8例失访。

5 小结

4.产后肝功能异常的影响因素分析

综上,对育龄期妇女进行HBV围产期筛查,对感染患者进行生育前咨询评估,在妊娠前后进行全程监控管理,不仅涉及疾病层面,还存在心理、家庭、人文及社会问题,关乎两代人、两个家庭。不但要治疗身体的疾病、还要有心理的关怀,要做好高危HBV感染孕妇及妊娠本身的风险因素评估,疾病管理过程中需要认知肝脏、认知妊娠、认知疾病以及疾病和妊娠的相互影响及母婴结局。针对每个患者进行个体化的评估治疗:出生婴儿规范及时的全程联合免疫防止母婴传播,对高病毒载量妊娠期妇女抗病毒治疗及新生儿免疫预防进一步提高了婴儿的阻断成功率;管理肝炎活动孕妇,防止急性加剧和重度纤维化/肝硬化进展;使肝炎及肝硬化患者获得妊娠。这些干预手段的成功将有助于全球消除母婴传播,实现母婴零传播的终极目标,并降低母婴并发症,减少人群CHB、肝硬化、肝癌的发生率。

为进一步分析慢性HBV感染孕妇产后出现肝功能异常的影响因素,根据产后是否出现肝功能异常将患者分为产后肝功能异常组和非异常组,分析两组患者在人口学因素及基线特征的差异,结果显示产后肝功能异常患者的孕期基线ALT水平和基线AST水平均显著高于非产后肝功能异常患者(ALT:t=-3.033,P=0.003;AST:t=-2.544,P=0.012)。两组患者在年龄、抗病毒治疗、HBeAg状态、基线HBVDNA水平、孕次、产次、早产和分娩方式方面差异均无统计学意义,见表4。

2017年2月CHB抗病毒药物国家医保目录中,TDF和LDT在用于阻断HBV母婴传播治疗的准入,是基于中国专家国际领先的研究结果,充分体现了中国真实世界医学研究在医疗卫生决策中的应用,这一政策一定能够惠及需要干预的乙型肝炎高病毒载量和肝炎活动的妊娠期妇女。

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引证本文:韩国荣. 育龄期妇女慢性乙型肝炎诊治管理及母婴阻断策略[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35: 1417-1420.

采用非条件logistic回归,纳入年龄、抗病毒治疗、HBeAg状态、基线HBVDNA水平、基线ALT水平(ALT水平和AST水平高度相关,仅纳入ALT)、产次(孕次和产次高度相关,仅纳入产次)、早产和分娩方式等因素进行多因素分析,结果显示,仅基线ALT水平与产后肝功能异常独立相关(OR=1.031,95%CI:1.005~1.058;Waldχ2=5.340,P=0.021),见表5。

本文编辑:林姣

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讨论

本研究以未抗病毒治疗组为对照,对高HBV-DNA载量孕妇在妊娠中晚期服用TDF或LdT至分娩立即停药后的肝功能异常情况进行了比较分析,结果提示,孕中晚期抗病毒治疗产后立即停药不会增加产妇肝功能异常的发生率。

目前,国内外乙型肝炎防治指南对于孕期抗病毒治疗阻断母婴传播的产后停药时机的推荐意见存在差异。欧洲肝病学会和美国肝病学会建议分娩到产后12周停药,英国国立优质卫生和保健研究所则建议产后4~12周停药,但中国《慢性乙型肝炎防治指南》和新发表的《乙型肝炎母婴阻断管理流程》建议分娩后即可停药。

国内外也有相关研究表明,延长产后抗病毒治疗时间并未减少产后肝炎的发生,如Nguyen等研究报道,孕期抗病毒治疗阻断母婴传播产后延长治疗并不能够防止产后ALT异常的发生,尹迎辉等报道孕期肝功能正常的乙型肝炎病毒高载量孕妇抗病毒治疗产后6周停药和分娩后立即停药,产后ALT异常的发生率无明显差异。

因此,虽然产后立即停药和产后4~12周停药均未增加产后肝炎发生的风险,但与产后4~12周停药相比,产后立即停药可以减少母婴对于抗病毒药物的暴露剂量,既减轻了经济负担,同时也便于母乳喂养,在临床实践中可能是一个更好的选择。

同时,本研究结果提示孕中晚期抗病毒治疗产后立即停药也未影响产后肝功能异常程度,而且出现产后肝功能异常的母亲预后良好。TDF、LdT组和对照组绝大多数的肝功能异常为轻中度,多数经抗病毒治疗和/或护肝治疗后恢复正常或自行好转。虽然TDF组有1例产妇出现ALT>10×ULN升高,同时出现总胆红素异常,但经抗病毒治疗后恢复正常。

这一结果与盛秋菊等报道相似,盛秋菊等研究结果显示,100例孕期LdT治疗的孕妇分娩后立即停药,有3例出现ALT升高(ALT分别升至4×ULN、6×ULN和16×ULN),但3例患者总胆红素、白蛋白及凝血酶原时间均正常,无肝功能失代偿表现,并经重新抗病毒治疗后恢复正常。因此,总体来说,以阻断母婴传播为目的孕期抗病毒治疗产后立即停药对产妇的安全性较好。

本研究对产后肝功能异常的影响因素分析结果显示,基线ALT水平是产后发生肝功能异常的独立影响因素,而年龄、抗病毒治疗、病毒因素(HBeAg状态、基线HBVDNA水平)、孕产因素(产次、早产和分娩方式)等与产后肝功能异常无关。本研究结果与既往多数研究结果相似,如Liu等和Yi等的多因素分析结果分别显示妊娠期ALT升高和分娩时ALT升高是产后ALT异常的独立影响因素,同时Liu等研究结果也显示年龄、孕次、产次和基线HBeAg与产后肝功能异常无关。考虑到提前预测更有利于产后肝炎的防治,孕期的ALT水平可能对评估产后肝炎发作的风险更具临床意义。

由此,我们推测妊娠期ALT水平与产后肝功能异常显著相关,孕期ALT水平越高,产后肝功能异常的可能性越大,这可能是因为妊娠期ALT越高提示孕妇处于免疫激活状态的可能性越大,因此分娩后持续肝炎活动,导致ALT升高。但也有个别研究发现产后肝炎与其他因素有关,如Kushner等研究同时纳入孕期抗病毒治疗、HBeAg等因素进行多因素分析,结果显示孕期抗病毒治疗与产后肝功能异常无关,HBeAg阳性是产后肝功能异常的危险因素。

综上所述,本研究表明对于慢性HBV感染高病毒载量孕妇,孕期出于母婴阻断而抗病毒治疗,分娩后立即停药未明显增加肝功能异常的风险,因此,产后延长抗病毒治疗时间似并无必要。但由于该人群产后可能出现肝功能异常,故需加强产后随访,尤其是妊娠期出现ALT升高的孕妇,更需密切关注肝功能的变化情况。然而,本研究为回顾性研究受样本量和数据来源的限制,未来仍需要开展前瞻性大样本量的队列研究加以验证。

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